Colesterolemia subottimale come fattore di rischio per le malattie cardiovascolari

Il miglioramento delle abitudini alimentari e l’ottimizzazione dei livelli di colesterolo LDL nel sangue – fattore causale e cumulativo – sembrano essere strumenti efficaci per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari su base aterosclerotica, che ancora oggi rappresentano una delle principali cause di morte e morbilità nel mondo (1).

Per promuovere la salute cardiovascolare, la Società Europea dell’Aterosclerosi e la Società Europea di Cardiologia, congiuntamente, raccomandano di limitare l’introito alimentare di grassi saturi (di origine animale) e di praticare ogni settimana almeno 150 minuti di attività fisica aerobica, di moderata intensità (2). Queste strategie, per quanto utili e imprescindibili, da sole, non sempre ci permettono di controllare adeguatamente i livelli di colesterolo LDL nel sangue, che, quando elevati, favoriscono l’insorgenza delle malattie cardiovascolari. In questo contesto, l’integrazione alimentare con supplementi dietetici contenenti principi attivi ipolipemizzanti può rappresentare un valido strumento preventivo, ad esempio, per quei soggetti sani e a basso rischio cardiovascolare, per i quali, ad oggi, non sussiste una chiara indicazione ad iniziare un trattamento farmacologico (3).

Oggi, sono numerosi i nutraceutici con documentata attività ipolipemizzante. Tra tutti, quello maggiormente utilizzato è il riso rosso fermentato (4).

Riso rosso fermentato: efficacia clinica e sicurezza

Il riso rosso fermentato risulta dal processo di fermentazione del riso bianco da parte di un lievito, il Monascus purpureus. Questo processo di fermentazione produce numerosi composti, tra cui dei pigmenti – a cui il riso deve il proprio caratterisco colore bordeaux – e le monacoline, che agiscono come inibitori naturali dell’idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi) e sono quindi responsabili delle proprietà ipolipemizzanti del composto (5).

Dati ottenuti in setting controllati (studi clinici) ed in real-life mostrano come l’integrazione alimentare con riso rosso fermentato sia sicura ed efficace nel ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo non-HDL e colesterolo LDL, e possa altresì modulare i livelli circolanti di apolipoproteina B (Apo-B), riducendo il numero di particelle LDL piccole e dense (sdLDL), che sono particolarmente aterogene (4). La supplementazione dietetica con riso rosso fermentato impatta anche sulla silent inflammation, riducendo i livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) e le metallo proteasi 2 e 9 (MMP-2 ed MMP-9) (6), e giova alla salute dei vasi, prevenendo eventuali disfunzioni endoteliali (7).

Come confermato da ampie ed eleganti meta-analisi di studi clinici controllati, gli effetti cardioprotettivi del riso rosso fermentato sono di tipo dose-dipendente, ed aumentano all’aumentare della dose impiegata (8). Storicamente, la supplementazione dietetica con alte dosi di riso rosso fermentato è stata associata a una riduzione media dei livelli circolanti di colesterolo LDL di 39,4 mg/dL: un effetto paragonabile a quello raggiungibile con un trattamento farmacologico ipolipemizzante di moderata intensità (ad esempio, con 40 mg di pravastatina), pur essendo il riso rosso fermentato meglio tollerato (9).

Nonostante una meta-analisi di 53 studi clinici controllati pubblicata dall’International Lipid Expert Panel (ILEP) abbia conclusivamente definito la supplementazione dietetica con riso rosso fermentato come sicura e non associata ad un aumentato rischio di eventi avversi (8), il Panel di Esperti sugli Additivi Alimentari e le Fonti di Nutrienti aggiunte agli Alimenti (ANS) dell’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA) ha invece ritenuto, nel 2019, che vi fossero prove sufficienti per concludere come l’assunzione di 10 mg al giorno di monacoline da riso rosso fermentato possa essere rischiosa per la salute, potendo portare a un’esposizione stimata alla monacolina K nell’intervallo delle dosi terapeutiche della lovastatina (10). Con l’entrata in vigore del Regolamento EU 2022/860 (11), sono variate le condizioni d’uso degli integratori contenenti riso rosso fermentato.

Oggi, si raccomanda di non consumare questi integratori in caso di gravidanza, allattamento, disturbi epatici, renali e muscolari, o quando si abbiano più di 70 anni o meno di 18 anni. Inoltre, si raccomanda l’uso di dosi giornaliere di monacoline totali inferiori ai 3 mg.

Integratori contenenti basse dosi di riso rosso fermentato: quando usarli

In accordo con le recenti indicazioni dell’ILEP (12), l’utilizzo di integratori alimentari contenenti riso rosso fermentato a bassa dose può essere preso in considerazione:

(i)    in pazienti a basso rischio cardiovascolare, per i quali non ci sia una chiara indicazione ad iniziare un trattamento con un farmaco ipocolesterolemizzante;

(ii)   nei pazienti che rifiutano di assumere terapia farmacologica;

(iii)  in pazienti con statino-intolleranza, non candidati a terapie di secondo livello.

Di per sé, le monacoline del riso rosso fermentato, a dosi inferiori a 3 mg al giorno, hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci nel ridurre i livelli di lipidi circolanti e nel migliorare la salute vascolare (13). Posto che il riso rosso non dovrebbe mai essere utilizzato al posto dei convenzionali trattamenti ipolipemizzanti quando questi siano necessari, ci sono situazioni in cui l’uso di integratori alimentari contenenti riso rosso fermentato dovrebbe essere preso in considerazione. Questo approccio può infatti rappresentare un importante tool educazionale per il paziente dislipidemico a basso rischio cardiovascolare, e costituisce una valida alternativa terapeutica per il paziente statino-intollerante che non possa accedere a trattamenti farmacologici alternativi (e a più alto costo) (14).

Ogni qualvolta si raccomandi ai pazienti l’uso di un integratore alimentare contenente riso rosso fermentato, è importante assicurarsi che sia stato prodotto secondo le norme di buona fabbricazione (GMP – Good Manufacturing Practices), giacché questo garantisce, in primis, l’assenza di contaminanti dannosi (12).

Come ottimizzare l’effetto degli integratori contenenti riso rosso fermentato a basso contenuto in monacoline

L’efficacia ipolipemizzante dei nutraceutici contenenti monacoline a bassa dose (<3 mg) può essere potenziata dalla co-somministrazione con altri principi attivi con meccanismi d’azione additivi o sinergici (15-26) (Tabella 1).

Ad oggi, le formulazioni ipolipemizzanti che, in clinical trial, sono risultate essere maggiormente efficaci sono quelle costituite dall’associazione riso rosso fermentato – berberina e riso rosso fermentato – carciofo. La berberina è, infatti, un inibitore naturale della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) e, in quanto tale, aumenta l’espressione dei recettori epatici di LDL, sinergizzando con l’attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi operata dalle monacoline (27). Sempre a livello epatico, il carciofo interagisce con i percorsi di regolazione dell’acetil-CoA C-acetiltransferasi (ACAT) e delle proteine leganti l’elemento regolatore degli steroli (SREBPs) (28). Sulla base di queste premesse, esiste un forte razionale per utilizzare nella propria in pratica clinica queste combinazioni di nutraceutici, il cui effetto ipolipemizzante può essere ulteriormente potenziato dall’associazione con estratti secchi di bergamotto (29).

Studi condotti in real-life dopo l’entrata in vigore del Regolamento EU 2022/860 (Tabella 2) mostrano come questo tipo di approccio, sfruttando l’effetto insulino-sensibilizzante e di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi della frazione polifenolica del bergamotto, sia particolarmente efficace nella gestione multidimensionale del paziente a basso rischio cardiovascolare ed una ipercolesterolemia da lieve a moderata.

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