Controllare efficacemente il rischio cardiovascolare nel paziente ipercolesterolemico significa intervenire con decisione su dieta ed attività fisica, ma soprattutto ricorrere senza indugio – se necessario – alla terapia farmacologica. L’armamentario terapeutico contro l’ipercolesterolemia è ormai costituito da una lunga serie di presidi, anche biologici, ma ruota sempre e comunque intorno al cardine costituito da: 1) inibitori della idrossimetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, più semplicemente noti come statine; 2) inibitore della proteina di Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ezetimibe. Quest’ultima, come ben noto, è una valida alternativa alle statine in casi di vera intolleranza alle stesse, ma soprattutto è la naturale compagna per le statine, nei confronti delle quali manifesta un chiaro effetto sinergico. Pertanto, solo laddove la combinazione fissa tra statina ad elevata intensità+ezetimibe non riesca a garantire il risultato prefissato, il clinico accorto ricorrerà alle altre valide risorse terapeutiche: inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (1), small interfering RNA (siRNA), e/o acido bempedoico (2).

Le statine, come è noto, riducono la sintesi epatica del colesterolo inibendo in modo competitivo l’HMG-CoA reduttasi, enzima limitante la biosintesi del colesterolo. Ottenere una inibizione superiore al 50-70%, tuttavia, è solo teoricamente possibile (3-8). In considerazione di ciò, tranne casi particolari – in cui la riduzione della LDL colesterolemia auspicata è modesta – le Linee Guida raccomando sempre l’uso di una statina ad elevata intensità (3). Infatti, la riduzione del colesterolo intracellulare promuove una maggiore espressione del recettore per LDL sulla superficie degli epatociti, determinando un aumento della captazione del colesterolo LDL circolante. Ciò si traduce in una diminuzione della concentrazione plasmatica di LDL. L’entità della riduzione del colesterolo LDL dipende però dalla tipologia di statina ben più che dal relativo dosaggio (3-8), mentre gli eventi avversi dipendono ben più dal dosaggio che dal tipo di statina (3-8). Un regime ad alta intensità, in questo ambito, è definito come la dose di statina che, in media, riduce il colesterolo LDL circolante di almeno il 50%; un regime ad intensità moderata è in grado di ridurlo del 30–50%, mentre uno a bassa intensità determina una riduzione al massimo pari al 30% (3,4). Sono considerate statine ad alta intensità, pertanto, solo rosuvastatina ed atorvastatina.

Le statine riducono significativamente il rischio di eventi fatali e non fatali in prevenzione cardiovascolare sia primaria che secondaria in un’amplissima serie di scenari clinici (-22% e -10% in 5 anni, rispettivamente, per ogni riduzione di 1 mmol/L di colesterolo LDL), con effetto evidente già nel primo anno di trattamento (5). Anche individui a basso rischio cardiovascolare trattati in prevenzione primaria (6), nonché individui anziani di età superiore ai 75 anni (7) traggono beneficio dall’assunzione di statine, sia in termini di eventi fatali e non fatali che di mortalità globale.

In termini di efficacia, vi è una considerevole variazione interindividuale nella riduzione del colesterolo LDL circolante con la stessa dose della medesima statina, correlabile al retroterra genetico e/o all’aderenza del paziente (8,9). Queste caratteristiche, con particolare riferimento alla scarsa aderenza e/o persistenza in terapia, rappresentano le cause principali della insufficiente risposta al trattamento con statine (10).

La ragione principale per l’interruzione della terapia con statine è l’intolleranza alle stesse, che coincide più che largamente con la riferita comparsa di sintomi muscolari (in inglese statin-associated muscle symptoms, più noti con la sigla SAMS). Tale tossicità muscolare sarebbe legata all’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi a livello del miocita, risultando il muscolo scheletrico 40 volte più sensibile rispetto agli epatociti ed ai miocardiociti (11-13). Secondo diversi studi clinici, l’intolleranza alle statine riguarderebbe una percentuale variabile dal 10% al 30% dei pazienti (14). Tuttavia, diverse evidenze condotte in doppio cieco sembrano – a nostro avviso molto più che “sembrano” – supportare fortemente l’ipotesi di un chiaro effetto nocebo, con eccesso di eventi avversi muscolari solo quando il paziente è consapevole dell’assunzione della statina e non quando il tipo di compressa assunta è ignoto (14,15). Malgrado tale ipotesi sembri corrispondere più che largamente al vero, aderenza e persistenza in terapia con statine sono drammaticamente basse. In Italia, le statine appartengono alle categorie terapeutiche con percentuali più alte (41,6%) di ridotta aderenza (copertura terapeutica <40%), soprattutto tra individui di età compresa tra i 65 e gli 84 anni (42,3%) (16,17). Analogamente, i dati sulla persistenza al trattamento indicano al 50% la probabilità di interrompere il trattamento medesimo già entro i 150 giorni dal suo inizio (130 per le donne, 180 per gli uomini), con picco massimo nella fascia di età compresa tra i 55 e i 64 anni. Circa un quinto degli utilizzatori interrompe la terapia dopo un mese dall’inizio e solo un terzo dei nuovi utilizzatori risulta essere ancora in trattamento ad un anno dall’inizio della terapia (uomini: 38%; donne: 29%) (16).

Per questi motivi, certamente il clinico accorto dovrà spingere sul tasto della terapia non farmacologica e sulla prescrizione delle molecole – quali l’acido bempedoico e/o l’ezetimibe – che già prima citavamo (1,2). Ben prima del ricorso ad altre molecole, tuttavia, il buon senso clinico suggerisce a priori:

1. di usare quasi esclusivamente una delle due statine ad elevata intensità;
2. di non credere pedissequamente alla riferita mialgia, ma di testare l’effettiva esistenza della stessa attraverso un colloquio aperto con il paziente e la verifica oggettiva dei sintomi, anche successivamente ad un periodo – breve – di sospensione della terapia statinica;
3. di usare quasi sistematicamente la combinazione fissa statina ad elevata intensità+ ezetimibe.

In questo ambito, secondo le Linee Guida di pertinenza lipidologica (Figura 1) (3,18), la combinazione fissa tra statina ad intensità elevata ed ezetimibe è attesa ridurre la LDL colesterolemia basale del 65% circa, cioè la medesima riduzione ottenibile con alirocumab oppure evolocumab oppure inclisiran.

Tra le statine, una meta-analisi network chiaramente mostra la superiorità di rosuvastatina ed atorvastatina rispetto alle rimanenti statine, con maggiore efficacia della prima versus la seconda (Figura 2) (19).

In accordo completo con ciò, la combinazione atorvastatina+ezetimibe, in due differenti dosaggi di statina è risultata essere estremamente efficace nel ridurre ulteriormente la LDL colesterolemia in pazienti provenienti da monoterapia statinica. Tuttavia, detta combinazione – pur estremamente efficace – lo era significativamente meno rispetto alla combinazione rosuvastatina+ezetimibe (Figura 3) (20).

Pertanto, laddove si voglia non considerare quel ristretto numero di pazienti che necessita di una riduzione non consistente della LDL colesterolemia, che potranno quindi essere trattati con la sola ezetimine oppure con una statina ad intensità moderata+ezetimibe oppure con acido bempedoico, la quasi totalità dei pazienti in prevenzione secondaria e la grande maggioranza di quelli in prevenzione primaria necessiterà del trattamento – efficace e sicuro – con statina ad intensità elevata+ezetimibe, sempre in combinazione fissa al fine di migliorare aderenza e persistenza. Tra le statine ad intensità elevata, una meta-analisi network (Figura 2) e dati dalla vita reale (Figura 3) dimostrano la superiorità di rosuvastatina e di rosuvastatina+ezetimibe nei confronti, rispettivamente, di tutte le altre statine considerate come monoterapia e delle altre combinazioni tra altre statine ad intensità elevata+ezetimibe. Ad ulteriore conforto della maggiore validità ipocolesterolemizzante della combinazione fissa rosuvastatina+ezetimibe versus la monoterapia statinica, una esaustiva rassegna sistematica con meta-analisi (21) ha chiaramente dimostrato che persino la dose minima (5mg al dì) di rosuvastatina, quando in combinazione con ezetimibe 10mg al dì, è più efficace rispetto alla quadruplicazione della dose di rosuvastatina (fino a 20mg al dì) (Figura 4).

Ciò non significa che le terapie con statina ad intensità non elevata+ezetimibe oppure la monoterapia con ezetimibe vadano escluse dal nostro bagaglio terapeutico. Al contrario, entrambe le opzioni mantengono una consistente appropriatezza nel paziente che necessiti solo di una modesta riduzione della LDL colesterolemia, particolarmente in prevenzione primaria e senza danno d’organo evidente e/o in caso di comprovata intolleranza alle statine (22).

Per la restante parte, ampiamente maggioritaria, della popolazione affetta da ipercolesterolemia, la scelta più appropriata per raggiungere l’obiettivo prefissato di LDL colesterolemia – come dimostrato con evidente forza da consistenti dati clinici controllati (21,22) – è però fondata sulla combinazione fissa di statina ad intensità elevata+ezetimibe.

 

 

Bibliografia

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